不锈钢微针经皮给药的研究
http://www.100md.com
2007年2月4日
作者：陈华兵，郑静南(武汉)
由于皮肤角质层的屏障作用，经皮给药的许多药物透皮速率难以达到治疗要求[1]。为增加药物的皮肤渗透性，促渗剂、微针、超声波、离子导入、电致孔等方法被应用到经皮给药中[1~7]。微针是近年国内外发展起来的一种高效新型经皮给药技术。微针一般长100～1000微米，使用时直接刺透角质层，在皮肤上形成数十微米至数百微米深的孔道，它对药物分子具有显著的促渗作用[8~11]。
本文采用自制的矛形、梯形、三角形三种不同针形的不锈钢微针阵列，考察了微针针形、微针预处理皮肤的时间对模型药物鬼臼毒素透皮速率及皮肤滞留量的影响，并对相关机理进行了探讨。
1 实验仪器与材料
Agilent 1100高效液相色谱系统(四元泵、自动进样器、真空在线脱气机、二极管阵列检测器、工作站)；改进的Franz扩散池(自制)。
, http://www.100md.com
鬼臼毒素(福建华海药业有限公司)；甲醇(色谱纯)；其他均为市售分析纯试剂。
Wister大鼠(体重230±10 g；湖北省卫生防疫站实验动物中心)。
2 实验方法
2.1 微针的制作
以厚度0.06 mm的不锈钢薄片为加工材料，通过制图并制作菲林、材料处理、印抗蚀油墨并烘干、曝光、显影、蚀刻、去膜等一系列精细蚀刻工艺流程蚀刻出同平面阵列后，用刀片将微针从基底面撬起，确保微针与基底面垂直，即获得不锈钢微针阵列。微针针形在“制图并制作菲林”步骤确定，根据需要可设计制作不同针形的微针阵列。
2.2 微针的使用
离体大鼠皮肤的制取：大鼠除毛，饲养2 d后处死，剥离皮肤，除净脂肪层，生理盐水浸泡，洗净，置4 ℃生理盐水中保存，当日使用。
, 百拇医药
采用微针预处理离体大鼠皮肤时，保持微针针体与皮肤面垂直，沿微针阵列纵轴线施加压力并持续作用一定时间后移除，处理后的皮肤用于显微观测或药物体外透皮实验。
2.3微针处理皮肤后所成微孔的形态观测
不同针形的微针阵列采用相同压力预处理离体大鼠皮肤2 min。微针移离皮肤后，用浸润了墨水的棉球在微针作用部位涂抹30 s，纱布擦除皮肤表面的残余染料，并进一步用异丙醇清洁。皮肤染色后置于-15℃温度下冰冻，待其变硬后，用解剖刀片对皮肤上微孔部位切片，显微镜测微尺测量微孔尺寸。
2.4 微针用于鬼臼毒素的体外透皮
2.4.1 鬼臼毒素乙醇溶液的制备
称取鬼臼毒素原料药0.5 g于100 mL容量瓶中，乙醇超声溶解并定容至刻度，得浓度为0.5%(质量体积比)的鬼臼毒素酊剂。
, 百拇医药
2.4.2 微针对皮肤的预处理方式
为评价经皮给药中微针针形的影响，三种不同针形的微针阵列分别以相同压力预处理离体大鼠皮肤2 min，每种针形微针重复处理3个皮肤样。将预处理后的皮肤用于鬼臼毒素酊剂体外透皮实验，以药物透未经微针预处理的皮肤作为对照组。
为评价经皮给药中微针预处理皮肤时间的影响，同种微针阵列以7 N压力分别预处理离体大鼠皮肤1 min、2 min、3 min，每个处理时间重复处理3个皮肤样。将预处理后的皮肤用于鬼臼毒素酊剂体外透皮实验，以药物透未经微针预处理的皮肤作为对照组。
2.5 体外透皮实验
采用改进的Franz扩散装置进行体外透皮实验。已经微针预处理或未处理的大鼠皮肤，夹在供给室和接受室之间，皮肤角质层面向供给室，有效渗透面积(S)为2.8 cm2。供给室内加入2.5 mL鬼臼毒素酊剂，接收室加满7 mL生理盐水，开启电磁搅拌器以400 rpm的速度搅拌，恒温水浴(37±1)℃。于1，2，3，4，5 h分别从接受池中取液0.5 mL(每次取样后均补加等量的生理盐水)。取样结束时，将皮肤取下剪碎，浸泡在3 mL甲醇中，24 h后对浸泡液超声5 min。将该样品液连同之前的取样溶液用微孔滤膜(0.45 μm)过滤，HPLC测定药物含量。根据含量测定结果按下式计算皮肤单位面积(cm2)的累积渗透量Q：
, 百拇医药
其中，Q：累积渗透量；S：有效扩散面积；V：接收室中接收液体积；Ci：第1次至上次取样时接收液中药物浓度；Cn：该次取样时接收液中药物浓度。
2.6 鬼臼毒素分析方法的建立
2.6.1 色谱条件
色谱柱：Hypersil C18柱(5 μm，4.6 mm × 200 mm)；流动相：甲醇-水( 63:37 )；流速：0.8 mL·min-1；检测波长：292 nm；柱温：25℃；进样量：10 μL。鬼臼毒素的保留时间为5.7±0.8 min。
2.6.2分析方法的建立
取鬼臼毒素对照品，精密配制一系列不同浓度的标准溶液，按照上述色谱条件进行测定。结果显示，在0.23～58.16 μg·mL-1浓度范围内，峰面积A与鬼臼毒素浓度C ( μg·mL-1 )呈良好的线性关系，回归方程：A = 0.1685C + 0.1602，R = 0.9999。方法精密度良好，RSD = 0.16%。该方法回收率为99.36～100.27%，相对标准偏差0.44%。
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3. 结果与讨论
3.1 微针的制作及其特性
采用精细蚀刻法制得微针阵列，如图1所示。微针阵列具有一圆盘状基底，面积2 cm2，154根微针垂直竖立于基底上，每根针长750 μm。本文设计制作了三种针形微针：三角形微针(微针a)、梯形微针(微针b)及矛形微针(微针c)。
微针a对皮肤预处理后的染色照片如图2所示，图中每一黑点对应一根微针刺入皮肤时所形成的微孔道。对染色后皮肤上的微孔直径和孔深进行测量并作统计，获知微针a预处理皮肤后，85%的微孔直径为(49±2) μm，87%的微孔孔深(62±2) μm；微针b预处理皮肤后，88%的微孔直径为(47±2) μm，84%的孔深为(64±2) μm；微针c预处理皮肤后，87%的微孔直径为(41±2) μm，82%孔深为(73±2) μm。
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对微孔的显微观测结果显示，微孔深约均大于60 μm，这提示微针已穿透角质层并进入了部分活性表皮[12]；微孔孔径均大于40 μm，表明其具有足够大的尺寸允许药物分子渗透通过。这与文献报道钛金属微针阵列处理皮肤后的观测结果较为一致[11]。本文使用的微针长750 μm，但在刺入皮肤时形成的微孔深度只有几十微米，原因是皮肤的受力撤除后会沿着受力方向产生逆向位移，而使得实际的刺入深度减小。
3.2 微针用于鬼臼毒素的经皮渗透
3.2.1 微针针形对药物透皮的影响
采用三种针形微针分别预处理皮肤后，以离体透皮实验评价鬼臼毒素的透皮速率，实验结果如图3所示。由图可知，微针a、微针b、微针c对药物的促渗能力依次增强，它们对应的鬼臼毒素透皮速率分别为5.35 μg·cm-2·h-1，10.10 μg·cm-2·h-1，12.63 μg·cm-2·h-1，大大高于对照组的透皮速率1.10 μg·cm-2·h-1，三种微针所引起的药物透皮速率分别为对照的4.9倍，9.2倍，11.5倍。这表明，三种不同针形的微针均具有显著的促渗能力，但其促渗能力随针形不同有显著差异。
, 百拇医药
关于针形对微针经皮给药影响的研究目前尚无报道。微针a横截面积最大，所受阻力增加最快，它的有效刺入深度最短，但所造成的孔径最大；矛形c的横截面积最小，所受阻力最小，有效刺入深度最长，孔径最小；微针b则居中。微针移离皮肤后，微孔周围的组织弹性回缩，沿原受力方向产生逆向位移，影响着最终的微孔尺寸。
不同针形微针所引起的药物在皮肤中滞留量也不同。透皮进行到5 h时，微针a，微针b，微针c对应的药物滞留量分别为65.86 μg，40.95 μg，82.5 μg；而对照组为218.74 μg，分别是三种微针所引起药物滞留量的3.3倍，5.3倍，2.7倍。微针的使用大大降低了药物在皮肤中的滞留量。
3.2.2 微针预处理皮肤时间对药物透皮的影响
采用微针a预处理皮肤不同时间后，以离体透皮实验评价鬼臼毒素的透皮速率。由图4可知，随着微针a对皮肤预处理时间增加，药物的透皮速率也增大。微针a对皮肤预处理1 min，2 min，3 min所引起的鬼臼毒素的透皮速率分别为3.29 μg·cm-2·h-1，5.35 μg·cm-2·h-1，11.82 μg·cm-2·h-1，分别为对照组透皮速率的3.0倍，4.9倍，10.8倍。上诉述差别的原因可能是微针刺入皮肤较长时间后再移除，使得微孔可在较大尺寸状态下存在较长时间。
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微针预处理皮肤不同时间对皮肤中药物滞留量无显著影响。透皮5 h时，微针a预处理皮肤1 min，2 min，3 min所对应的鬼臼毒素皮肤滞留量分别为59.51 μg，65.86 μg，60.39 μg，三者无显著差异；对照组皮肤中的药物滞留量218.74 μg分别是它们的3.7倍，3.3倍，3.6倍。
参考文献
[1] Barry BW. Novel mechanisms and devices to enable successful transdermal drug delivery [J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, 14(2):101–114.
[2] Tao SL, Desai TA. Microfabricated drug delivery systems: from particles to pores [J]. Advanced Drug Delivery Reviews. 2003, 55(3): 315–328.
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[3] Joshi A, Raje J. Sonicated transdermal drug transport [J]. Journal of Controlled Release. 2002, 83(1): 13–22.
[4] Yogeshvar K, Aarti N, James G, et al. Iontophoretic drug delivery [J]. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, 56(5): 619-658.
[5] Prausnitz MR. A practical assessment of transdermal drug delivery by skin electroporation [J]. Advanced Drug Delivery Reviews. 1999, 35(1): 61–76.
[6] Langer R. Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: one laboratory’s experience [J]. Accounts of Chemical Research. 2000, 33(2): 94–101.
, 百拇医药
[7] Lee S, Kollias N, McAuliffe DJ, et al. Topical drug delivery in humans with a single photomechanical wave [J]. Pharmaceutical Research. 1999, 16(11): 1717–1721.
[8] Prausnitz MR. Microneedles for transdermal drug delivery [J]. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, 56(5): 581– 587.
[9] Martanto W, Davis S, Holiday N, et al. Transdermal delivery of insulin using microneedles in vivo [J]. Pharmaceutical Research. 2004, 21(6): 947-952.
, 百拇医药
[10] Lin W, Cormier M, Samiee A, et al. Transdermal delivery of antisense oligonucleotides with microprojection patch (Macroflux) technology [J]. Pharmaceutical Research. 2001,18(12): 1789– 1793.
[11] Matriano JA, Cormier M, Johnson J, et al. Macroflux microprojection array patch technology: a new and efficient approach for intracutaneous immunization [J]. Pharmaceutical Research. 2002, 19(1): 63– 70.
[12] Mukerjee EV, Collins SD, Isseroff RR, et al. Microneedle array for transdermal biological fluid extraction and in situ analysis [J]. Sensors and Actuators. 2004, 114(2-3): 267–275.
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[13] Aggarwal P, Johnston CR. Geometrical effects in mechanical characterizing of microneedle for biomedical applications [J]. Sensors and Actuators. 2004, 102(2): 226–234.
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图1 (A)圆盘状基底微针阵列；(B)三角形微针(微针a)；(C)梯形微针(微针b)；
(D)矛形微针(微针c)
图2 皮肤用微针阵列a预处理后的染色照片
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图3 (A)不同针形微针阵列预处理皮肤后鬼臼毒素的累积透皮量( ± s, n =3 )
(B)不同针形微针阵列预处理皮肤后鬼臼毒素在皮肤中的滞留量( ± s, n =3 )
图4 (A)微针a预处理皮肤不同时间后鬼臼毒素的累积透皮量( ± s, n =3 )
(B)微针a预处理皮肤不同时间后鬼臼毒素在皮肤中的滞留量( ± s, n =3 ), 百拇医药
由于皮肤角质层的屏障作用，经皮给药的许多药物透皮速率难以达到治疗要求[1]。为增加药物的皮肤渗透性，促渗剂、微针、超声波、离子导入、电致孔等方法被应用到经皮给药中[1~7]。微针是近年国内外发展起来的一种高效新型经皮给药技术。微针一般长100～1000微米，使用时直接刺透角质层，在皮肤上形成数十微米至数百微米深的孔道，它对药物分子具有显著的促渗作用[8~11]。
本文采用自制的矛形、梯形、三角形三种不同针形的不锈钢微针阵列，考察了微针针形、微针预处理皮肤的时间对模型药物鬼臼毒素透皮速率及皮肤滞留量的影响，并对相关机理进行了探讨。
1 实验仪器与材料
Agilent 1100高效液相色谱系统(四元泵、自动进样器、真空在线脱气机、二极管阵列检测器、工作站)；改进的Franz扩散池(自制)。
, http://www.100md.com
鬼臼毒素(福建华海药业有限公司)；甲醇(色谱纯)；其他均为市售分析纯试剂。
Wister大鼠(体重230±10 g；湖北省卫生防疫站实验动物中心)。
2 实验方法
2.1 微针的制作
以厚度0.06 mm的不锈钢薄片为加工材料，通过制图并制作菲林、材料处理、印抗蚀油墨并烘干、曝光、显影、蚀刻、去膜等一系列精细蚀刻工艺流程蚀刻出同平面阵列后，用刀片将微针从基底面撬起，确保微针与基底面垂直，即获得不锈钢微针阵列。微针针形在“制图并制作菲林”步骤确定，根据需要可设计制作不同针形的微针阵列。
2.2 微针的使用
离体大鼠皮肤的制取：大鼠除毛，饲养2 d后处死，剥离皮肤，除净脂肪层，生理盐水浸泡，洗净，置4 ℃生理盐水中保存，当日使用。
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采用微针预处理离体大鼠皮肤时，保持微针针体与皮肤面垂直，沿微针阵列纵轴线施加压力并持续作用一定时间后移除，处理后的皮肤用于显微观测或药物体外透皮实验。
2.3微针处理皮肤后所成微孔的形态观测
不同针形的微针阵列采用相同压力预处理离体大鼠皮肤2 min。微针移离皮肤后，用浸润了墨水的棉球在微针作用部位涂抹30 s，纱布擦除皮肤表面的残余染料，并进一步用异丙醇清洁。皮肤染色后置于-15℃温度下冰冻，待其变硬后，用解剖刀片对皮肤上微孔部位切片，显微镜测微尺测量微孔尺寸。
2.4 微针用于鬼臼毒素的体外透皮
2.4.1 鬼臼毒素乙醇溶液的制备
称取鬼臼毒素原料药0.5 g于100 mL容量瓶中，乙醇超声溶解并定容至刻度，得浓度为0.5%(质量体积比)的鬼臼毒素酊剂。
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2.4.2 微针对皮肤的预处理方式
为评价经皮给药中微针针形的影响，三种不同针形的微针阵列分别以相同压力预处理离体大鼠皮肤2 min，每种针形微针重复处理3个皮肤样。将预处理后的皮肤用于鬼臼毒素酊剂体外透皮实验，以药物透未经微针预处理的皮肤作为对照组。
为评价经皮给药中微针预处理皮肤时间的影响，同种微针阵列以7 N压力分别预处理离体大鼠皮肤1 min、2 min、3 min，每个处理时间重复处理3个皮肤样。将预处理后的皮肤用于鬼臼毒素酊剂体外透皮实验，以药物透未经微针预处理的皮肤作为对照组。
2.5 体外透皮实验
采用改进的Franz扩散装置进行体外透皮实验。已经微针预处理或未处理的大鼠皮肤，夹在供给室和接受室之间，皮肤角质层面向供给室，有效渗透面积(S)为2.8 cm2。供给室内加入2.5 mL鬼臼毒素酊剂，接收室加满7 mL生理盐水，开启电磁搅拌器以400 rpm的速度搅拌，恒温水浴(37±1)℃。于1，2，3，4，5 h分别从接受池中取液0.5 mL(每次取样后均补加等量的生理盐水)。取样结束时，将皮肤取下剪碎，浸泡在3 mL甲醇中，24 h后对浸泡液超声5 min。将该样品液连同之前的取样溶液用微孔滤膜(0.45 μm)过滤，HPLC测定药物含量。根据含量测定结果按下式计算皮肤单位面积(cm2)的累积渗透量Q：
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其中，Q：累积渗透量；S：有效扩散面积；V：接收室中接收液体积；Ci：第1次至上次取样时接收液中药物浓度；Cn：该次取样时接收液中药物浓度。
2.6 鬼臼毒素分析方法的建立
2.6.1 色谱条件
色谱柱：Hypersil C18柱(5 μm，4.6 mm × 200 mm)；流动相：甲醇-水( 63:37 )；流速：0.8 mL·min-1；检测波长：292 nm；柱温：25℃；进样量：10 μL。鬼臼毒素的保留时间为5.7±0.8 min。
2.6.2分析方法的建立
取鬼臼毒素对照品，精密配制一系列不同浓度的标准溶液，按照上述色谱条件进行测定。结果显示，在0.23～58.16 μg·mL-1浓度范围内，峰面积A与鬼臼毒素浓度C ( μg·mL-1 )呈良好的线性关系，回归方程：A = 0.1685C + 0.1602，R = 0.9999。方法精密度良好，RSD = 0.16%。该方法回收率为99.36～100.27%，相对标准偏差0.44%。
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3. 结果与讨论
3.1 微针的制作及其特性
采用精细蚀刻法制得微针阵列，如图1所示。微针阵列具有一圆盘状基底，面积2 cm2，154根微针垂直竖立于基底上，每根针长750 μm。本文设计制作了三种针形微针：三角形微针(微针a)、梯形微针(微针b)及矛形微针(微针c)。
微针a对皮肤预处理后的染色照片如图2所示，图中每一黑点对应一根微针刺入皮肤时所形成的微孔道。对染色后皮肤上的微孔直径和孔深进行测量并作统计，获知微针a预处理皮肤后，85%的微孔直径为(49±2) μm，87%的微孔孔深(62±2) μm；微针b预处理皮肤后，88%的微孔直径为(47±2) μm，84%的孔深为(64±2) μm；微针c预处理皮肤后，87%的微孔直径为(41±2) μm，82%孔深为(73±2) μm。
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对微孔的显微观测结果显示，微孔深约均大于60 μm，这提示微针已穿透角质层并进入了部分活性表皮[12]；微孔孔径均大于40 μm，表明其具有足够大的尺寸允许药物分子渗透通过。这与文献报道钛金属微针阵列处理皮肤后的观测结果较为一致[11]。本文使用的微针长750 μm，但在刺入皮肤时形成的微孔深度只有几十微米，原因是皮肤的受力撤除后会沿着受力方向产生逆向位移，而使得实际的刺入深度减小。
3.2 微针用于鬼臼毒素的经皮渗透
3.2.1 微针针形对药物透皮的影响
采用三种针形微针分别预处理皮肤后，以离体透皮实验评价鬼臼毒素的透皮速率，实验结果如图3所示。由图可知，微针a、微针b、微针c对药物的促渗能力依次增强，它们对应的鬼臼毒素透皮速率分别为5.35 μg·cm-2·h-1，10.10 μg·cm-2·h-1，12.63 μg·cm-2·h-1，大大高于对照组的透皮速率1.10 μg·cm-2·h-1，三种微针所引起的药物透皮速率分别为对照的4.9倍，9.2倍，11.5倍。这表明，三种不同针形的微针均具有显著的促渗能力，但其促渗能力随针形不同有显著差异。
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关于针形对微针经皮给药影响的研究目前尚无报道。微针a横截面积最大，所受阻力增加最快，它的有效刺入深度最短，但所造成的孔径最大；矛形c的横截面积最小，所受阻力最小，有效刺入深度最长，孔径最小；微针b则居中。微针移离皮肤后，微孔周围的组织弹性回缩，沿原受力方向产生逆向位移，影响着最终的微孔尺寸。
不同针形微针所引起的药物在皮肤中滞留量也不同。透皮进行到5 h时，微针a，微针b，微针c对应的药物滞留量分别为65.86 μg，40.95 μg，82.5 μg；而对照组为218.74 μg，分别是三种微针所引起药物滞留量的3.3倍，5.3倍，2.7倍。微针的使用大大降低了药物在皮肤中的滞留量。
3.2.2 微针预处理皮肤时间对药物透皮的影响
采用微针a预处理皮肤不同时间后，以离体透皮实验评价鬼臼毒素的透皮速率。由图4可知，随着微针a对皮肤预处理时间增加，药物的透皮速率也增大。微针a对皮肤预处理1 min，2 min，3 min所引起的鬼臼毒素的透皮速率分别为3.29 μg·cm-2·h-1，5.35 μg·cm-2·h-1，11.82 μg·cm-2·h-1，分别为对照组透皮速率的3.0倍，4.9倍，10.8倍。上诉述差别的原因可能是微针刺入皮肤较长时间后再移除，使得微孔可在较大尺寸状态下存在较长时间。
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微针预处理皮肤不同时间对皮肤中药物滞留量无显著影响。透皮5 h时，微针a预处理皮肤1 min，2 min，3 min所对应的鬼臼毒素皮肤滞留量分别为59.51 μg，65.86 μg，60.39 μg，三者无显著差异；对照组皮肤中的药物滞留量218.74 μg分别是它们的3.7倍，3.3倍，3.6倍。
参考文献
[1] Barry BW. Novel mechanisms and devices to enable successful transdermal drug delivery [J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001, 14(2):101–114.
[2] Tao SL, Desai TA. Microfabricated drug delivery systems: from particles to pores [J]. Advanced Drug Delivery Reviews. 2003, 55(3): 315–328.
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[3] Joshi A, Raje J. Sonicated transdermal drug transport [J]. Journal of Controlled Release. 2002, 83(1): 13–22.
[4] Yogeshvar K, Aarti N, James G, et al. Iontophoretic drug delivery [J]. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, 56(5): 619-658.
[5] Prausnitz MR. A practical assessment of transdermal drug delivery by skin electroporation [J]. Advanced Drug Delivery Reviews. 1999, 35(1): 61–76.
[6] Langer R. Biomaterials in drug delivery and tissue engineering: one laboratory’s experience [J]. Accounts of Chemical Research. 2000, 33(2): 94–101.
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[8] Prausnitz MR. Microneedles for transdermal drug delivery [J]. Advanced Drug Delivery Reviews. 2004, 56(5): 581– 587.
[9] Martanto W, Davis S, Holiday N, et al. Transdermal delivery of insulin using microneedles in vivo [J]. Pharmaceutical Research. 2004, 21(6): 947-952.
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[10] Lin W, Cormier M, Samiee A, et al. Transdermal delivery of antisense oligonucleotides with microprojection patch (Macroflux) technology [J]. Pharmaceutical Research. 2001,18(12): 1789– 1793.
[11] Matriano JA, Cormier M, Johnson J, et al. Macroflux microprojection array patch technology: a new and efficient approach for intracutaneous immunization [J]. Pharmaceutical Research. 2002, 19(1): 63– 70.
[12] Mukerjee EV, Collins SD, Isseroff RR, et al. Microneedle array for transdermal biological fluid extraction and in situ analysis [J]. Sensors and Actuators. 2004, 114(2-3): 267–275.
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[13] Aggarwal P, Johnston CR. Geometrical effects in mechanical characterizing of microneedle for biomedical applications [J]. Sensors and Actuators. 2004, 102(2): 226–234.
| D |
| C |
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图1 (A)圆盘状基底微针阵列；(B)三角形微针(微针a)；(C)梯形微针(微针b)；
(D)矛形微针(微针c)
| ―◆― 微针a ―△― 微针b ―▲― 微针c ―◇― 对照 |
| A |
| B |
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图3 (A)不同针形微针阵列预处理皮肤后鬼臼毒素的累积透皮量( ± s, n =3 )
(B)不同针形微针阵列预处理皮肤后鬼臼毒素在皮肤中的滞留量( ± s, n =3 )
| B |
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图4 (A)微针a预处理皮肤不同时间后鬼臼毒素的累积透皮量( ± s, n =3 )
(B)微针a预处理皮肤不同时间后鬼臼毒素在皮肤中的滞留量( ± s, n =3 ), 百拇医药